学习笔记：抗结核药物性肝损伤的诊治、预防
引言：
01
定义
ATB⁃DILI：是指在使用抗结核药物的过程中，由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损伤或肝脏对药物及其代谢产物的变态反应所致的病理过程。
可以表现为无症状丙氨酸氨基转移酶升高，也可呈急性肝炎表现，甚至发生暴发性肝细胞坏死，少数患者可表现为慢性肝炎。
血清生化检测结果：
ALT≥3倍正常值上限（ULN）和（或）总胆红素≥2倍ULN；
或天冬氨酸氨基转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）和总胆红素同时升高，且至少1项≥2倍ULN。
02
发生率
文献报道 ，ATB⁃DILI的发生率为2.0%~28.0% 。
各国报道的数据不同。
总体上看，亚洲国家较高，我国为9.5%~10.6%。
03
抗结核药所致DILI的相关危险因素
明确危险因素可以预防和早期发现DILI。
老年人：可能与营养不良、药物代谢功能减退有关；
酗酒；
合并肝炎：HBV感染是发生DILI最重要的危险因素。结核病合并丙型肝炎是导致DILI的独立危险因素；
营养不良：营养不良或低蛋白血症易导致DILI；
HIV感染：
遗传易感性因素。
04
常见药物因素
频率较高：
异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、丙硫异烟胺、对氨基水杨酸、利福布汀和利福喷丁等
频率较低：
氟喹诺酮类药物、乙胺丁醇、氯法齐明、贝达喹啉、德拉马尼、克拉霉素、亚胺培南⁃西司他丁、美罗培南和阿莫西林/克拉维酸钾等
频率极低：
氨基糖苷类、卷曲霉素、环丝氨酸和利奈唑胺等。
药物相互作用是临床上 DILI 风险增加不容忽视的因素，抗结核药物与唑类抗真菌药、甲氨蝶呤、抗痉挛药、氟烷或对乙酰氨基酚等药物同时应用时，DILI的发生率将增加 。
抗结核药物与其他对肝脏有损伤的药物合并使用时，DILI的发生率也增加。
膳食补充剂和中草药的固有成分及其代谢产物均可诱发DILI。
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临床分型
可根据患者的病程、受损靶细胞类型、发病机制对ATB⁃DILI进行不同的临床分型，对DILI的正确处理和预后判断有重要意义。
1. 急性和慢性 ：
根据病程分为
急性DILI是指由药物本身或其代谢产物引起的肝脏损害，病程在6个月以内。
慢性DILI是指DILI发生6个月后，血清ALT、AST、ALP及总胆红素仍持续异常，或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据。
2.肝细胞损伤型、胆汁淤积型、肝血管损伤型和混合型：
根据受损靶细胞类型分ATB⁃DILI常见于前3型。
3. 固有型和特异质型：
根据发病机制分为固有型和特异质型，抗结核药物中的异烟肼、利福平及吡嗪酰胺所致DILI多为前者。
固有型DILI具有可预测性，与药物剂量密切相关，个体差异不显著。
特异质型具有不可预测性，与药物剂量常不相关，个体差异显著。
06
临床表现
ATB⁃DILI的临床表现各异且无特异性。
可表现为无症状性肝酶增高，也可出现肝炎样表现甚至肝衰竭，多发生在用药后1周至3个月内，高峰期出现在1~2周或2个月左右，
临床上几种表现常可同时存在且呈动态变化。
07
诊断
诊断依据
由于目前仍缺乏特异性的生物学诊断标志物，潜伏期个体差异显著，临床表现与用药的关系常不明确，所以DILI的确诊十分困难。
ATB⁃DILI的诊断主要是排除性诊断。
怀疑发生DILI时，排除其他引起肝脏损伤的因素，然后进行用药因果关系的评估。
诊断标准
确诊病例：
（1）有使用可能引起肝损伤的抗结核药物史，且发生时间与DILI发病规律一致，多数肝损伤发生在抗结核药物使用后5d至2个月，有特异质反应者可在5d内发生。
（2）临床过程：停药后异常肝脏生化指标迅速恢复提示DILI的发生：
肝细胞损伤型患者：血清ALT峰值水平在8 d内下降>50%为高度提示，在30 d内下降≥50%为重要提示；
胆汁淤积型患者：血清ALP或总胆红素峰值水平在180d内下降≥50%为重要提示。
（3）必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤。
（4）再次用药反应阳性：再次用药后出现肝功能损伤。
符合上述诊断标准中第（1）、（2）和（3）项，或前3项中有2项符合，加上第（4）项，均可确诊为ATB⁃DILI。
08
处理原则
首要措施是及时停用导致肝损伤的可疑药物，为保障抗结核治疗的效果，对固有型DILI可酌情减少药物剂量。
治疗前，应综合评估患者的结核病病情、肝损伤程度、相关危险因素及全身状况等。
治疗后：
2. ALT<3倍ULN，无明显症状及黄疸者，可在密切观察下保肝治疗，并酌情停用肝损伤发生频率高的抗结核药物。
3.ALT≥3倍ULN，或总胆红素≥2倍ULN，应停用肝损伤相关的抗结核药物，保肝治疗，密切观察。
4.ALT≥5倍ULN，或ALT≥3倍ULN伴有黄疸、恶心、呕吐、乏力等症状，或总胆红素≥3倍ULN，应立即停用所有与肝损伤相关的抗结核药物，监测PTA变化，积极保肝治疗，严重肝损伤患者应采取综合治疗措施，有肝功能衰竭表现时应积极采取抢救措施。
09
肝功能恢复中和恢复后，抗结核药物应用原则
肝功能恢复中和恢复后如何应用抗结核药物，国内外均无统一的规定和标准。
对此国内专家组认为，应根据患者的肝损伤程度、有无肝损伤相关危险因素和结核病严重程度等进行综合判断，并提出以下几点建议 。
1.对于仅表现为单纯ALT升高的肝损伤患者：
待ALT降至<3倍ULN时，可加用链霉素或阿米卡星、异烟肼和乙胺丁醇，每周复查肝功能，
若肝功能进一步恢复则加用利福平或利福喷丁，
待肝功能恢复正常后，视其基础肝脏情况等考虑是否加用吡嗪酰胺。
2.对于ALT升高伴有总胆红素升高或黄疸等症状的患者：
待ALT降至<3倍ULN及总胆红素<2倍ULN时，可加用链霉素或阿米卡星、乙胺丁醇和氟喹诺酮类药物，
若肝功能进一步恢复则加用异烟肼，
待肝功能恢复正常后，视其结核病严重程度及基础肝脏情况等考虑是否加用利福喷丁或吡嗪酰胺。
3.对于肝损伤合并过敏反应（同时有发热、皮疹等）的患者，
待机体过敏反应全部消退后再逐个试用抗结核药物，试药原则：可先试用未曾用过的药物，此后按照药物致敏可能性由小到大逐步试药。如考虑为利福平引起的超敏反应，不建议再次试用。
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10
预防
ATB⁃DILI是影响抗结核治疗效果的重要因素之一，有效的预防可减少DILI的发生。
1.抗结核治疗前，应详细询问既往用药史及有无酗酒史和肝病史等，同时应进行较全面的检查
肝脏生化指标，
肝炎病毒血清免疫标志物检查等，
必要时进行肝脏、胆囊影像学检查等。
2.有高危因素的患者需谨慎选用抗结核药物，尽量少用或慎用肝损伤发生频率较高的抗结核药物。
3.在抗结核治疗中严密监测肝脏生化指标的变化：
有高危因素：
前2个月每1~2周监测肝功能1次，
此后若肝功能正常可每月监测1~2次；
无高危因素：
每月监测肝功能1次，出现肝损害可疑症状时应及时监测肝功能。
发生ATB⁃DILI 后，根据肝功能损伤程度每周监测肝功能相关指标1~2次。
4.应尽可能避免同时并用其他损害肝脏的药物，如唑类抗真菌药、甲氨蝶呤、抗痉挛药、氟烷或对乙酰氨基酚等。
在抗结核药物使用期间应避免饮酒。
MTB/HIV双重感染患者DILI的发生率高于单纯结核病患者，若无法耐受标准抗结核治疗方案，需要适当调整抗结核治疗方案 。
5.
对合并慢性乙型病毒性肝炎的患者，如具有抗病毒治疗指征，则应尽快采用核苷类药物抗病毒治疗，同时或稍后进行抗结核治疗；
对合并丙型病毒性肝炎的患者，可根据其肝功能状况、HCV RNA定量水平和结核病病情，决定抗病毒和抗结核治疗的时序。
6. 推荐根据NAT2的基因多态性指导异烟肼的剂量，慢代谢者减少剂量，中间代谢者和正常代谢者用常规剂量 。
7.建议对有高危因素的患者给予预防性保肝治疗 。
临床上较为一致的观点为
对于存在高龄、营养不良、人免疫缺陷病毒感染、嗜酒、病毒性肝炎（包括病毒携带者或有肝病史）和重症结核病等DILI高危因素的患者，可考虑给予预防性保肝治疗。
因为这些高危人群对于抗结核治疗的耐受性较差，易产生DILI，其发生率可达74.5%。
研究结果显示，
预防性保肝治疗有一定的作用 ，
但对于无高危因素的患者常规给予预防性保肝治疗是否能减少ATB⁃DILI的发生，目前尚缺乏充足的证据。
11
参考文献
抗结核药物性肝损伤诊治指南（2019版）
抗结核治疗时预防性保肝用药的是与非
抗结核药所致药物性肝损伤诊断与处理专家共识（2013年）
抗结核药物所致肝损伤及肝病患者抗结核药物治疗_大陆地区诊治建议与台湾《结核病诊治指引》相关介绍
学习是个好习惯，坚持！以临床碰到的实践问题出发，深入学习理论知识。
文/图：啰嗦
类型：学习笔记
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